محوریت داستان بازی Bioshock Infinite بر پایه شهری در آسمان به نام کلمبیا بنا شده است. این شهر توسط Zachary Comstock ساخته شد. شروع داستان بسیار ساده و فارغ از هیچگونه پیچیدگی و روایت های هالیوودی آغاز می شود، فردی به نام Booker Dewitt توسط شخصی مرموز اجیر می شود تا دختری به نام الیزابت را از شهر کلمبیا نجات داده و برای او بیاورد. بوکر مجبور است تا الیزابت را برای جبران بدهی های خود بیاورد، پس عازم سفری پرمخاطره می شود که روحش از حوادث پیش رو خبر ندارد. الیزابت در ابتدای بازی داخل برجی زندانی شده است و توسط هیولایی به نام Songbird محافظت می شود تا مبادا از شهر فرار کند. الیزابت دارای قدرت های خاصی است. وی قادر است در میان دنیاهای موازی سفر کند. Songbird فقط به عنوان یک هیولای خبیث در بازی حضور ندارد و بین الیزابت و این پرنده عظیم الجثه رابطه هایی وجود دارد. در بازی، انتخاب هایی پیش روی شما قرار دارند که اهمیت چندانی ندارند ولی انتخاب های شما عواقبی در پیش برد داستان خواهند داشت.